肿瘤的生物学治疗2

三、各类生物治疗的概况

生物治疗的领域涉及面极广，几乎生物反应调节剂的所有方面都有不同程度的进展。本文仅就细胞因子；过继性细胞免疫治疗；肿瘤疫苗；单克隆抗体和基因治疗等方面的进展和问题做一代表性的介绍。

（一）、细胞因子

自从基因工程技术在生物医学领域中大规模发展使用后，细胞因子是应用最广泛、疗效比较明确的一类BRMs。细胞因子是由免疫细胞和相关细胞（如内皮细胞、纤维母细胞）等产生的、具有重要的生物学活性的细胞调节多肽，在免疫反应过程和细胞间的相互作用中有许多细胞因子积极参与，因此，细胞因子具有多样性和重复性的作用特点。现以干扰素（IFN）、白介素（interleukin）、集落刺激因子（CSF）等为例为来简要说明它们的临床使用情况。

1、干扰素(IFN)：

IFN是一种糖蛋白，首先是由Isaacs和Lindenmann在1957年作为一种病毒感染的细胞产物来描述的，它可以防止病毒的进一步感染。IFN的主要作用有：（1）直接抗病毒作用；（2）增强主要组织相溶性抗原(MHC)和肿瘤相关抗原(TAA)的表达；（3）增强自然杀伤细胞(NK)的细胞毒作用；增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作用；（4）直接的抗细胞增殖作用和抗血管生成作用等。IFN有三种，即IFN-a、IFN-b和IFN-g。IFN-a和IFN-b具有相同的受体即Ⅰ型受体，IFN-g联接在Ⅱ型受体上。

IFN-α是第一个用于临床的重组基因细胞因子，可以皮下或肌肉注射给药，血浆半衰期为4～6小时，生物活性持续2～3天。于1981年开始临床试用，1986年被FDA正式批准。IFN-α主要有效病种参见表1。

2。白介素这一名称是特指由白细胞产生的可以调节其他细胞反应的任何可溶性蛋白或糖蛋白物质。在强调这些多肽物质在免疫系统所起的协调作用的这一名称时，它与生长因子(Growth Factors)这一称呼的区别是人为造成和误导的。因为大多数白介素就是生长因子，反之也一样。做为免疫反应的激素，白介素是通过内分泌(Endocrine)、自分泌(Autocrine)和旁分泌(Paracrine)等的相互作用来实现的。这种白介素链索反应的发生首先是由病原性接触和特异性抗原性反应在局部开始的，由于分泌的白介素有所不同，各类效应细胞表面所分布介素受体种类和数量的不同而引发了各自不同功能的表达。这些细胞包括造血细胞、免疫细胞、内皮细胞和某些非免疫系统的细胞。而白介素的旁分泌作用包括了引发、放大、维持和终结不同阶段的免疫反应等。此外，白介素也通过对血管内皮细胞、成纤维细胞、角化细胞及脂肪细胞等作用发挥全身调节作用。目前，以白介素为命名的细胞因子已达16种。其中，以白介素-Ⅱ(IL-2)研究得最为深入，应用最为广泛。

IL-2是一种133氨基酸的糖蛋白，分子量15Kd，含有一链内二硫键。1976年Morgn发现在含有丝裂原的淋巴细胞培养的上清存在一种能选择性地维持T淋巴细胞在体外长期生长的物质，人们称之为T细胞生长因子，1979国际免疫会议正式命名为Interleukin-2(IL-2)。研究表明IL-2是机体免疫网络中起调节作用最重要的细胞因子，它能激活各种免疫细胞，特别是T细胞、NK细胞和单核巨噬细胞的增殖和增强其免疫活性，亦能促进B淋巴细胞的免疫应答，因此，IL-2对抗感染、抗肿瘤和纠正免疫功能低下的患者具有临床重要的应用价值。产生IL-2细胞主要是辅助性T细胞，通过T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞表面的IL-2受体而发挥作用。IL-2受体包括三个亚单位：低亲和力IL-2Rα链、中亲和力IL-2β链以及由α链和β链组成的高亲和力IL-2R。IL-2和IFN-g代表了Th1辅助细胞产生的主要的细胞因子。是由抗原和IL-12所诱导的，可被IL-4和IL-10反向调节。IL-2在T细胞的生长成熟中起了关键性的作用。它的多种生物学功能主要包括诱导抗原刺激的T细胞增殖，增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用；诱导大颗粒淋巴细胞、NK细胞的MHC非限制性LAK活性；对其他细胞因子的诱导作用。
1985年12月美国国家肿瘤研究所(NCI)的Stephen Rosenberg在《新英格兰医学杂志》上首次报道了25名晚期恶性黑色素瘤和肾癌病人经大剂量IL-2加LAK细胞治疗后，有效率达44%。这一成绩轰动了世界并开创了IL-2及其所诱导细胞治疗肿瘤的临床应用。经过十几年的临床实践和全世界各大研究所和医院的努力，对于IL-2治疗肿瘤的评价日趋客观和冷静。

美国FDA、加拿大和欧洲的有关医疗卫生权威机构批准用于临床的IL-2商品名为Aldesleukin和Proleukin。FDA批准IL-2用于转移性肾癌的基础资料是从七个机构参加的多中心性研究的255名病人中获得的。所用方案由NCI外科部提供，具体为： IL-2 6-7.2x10⁵IU/公斤体重/8小时，15分钟内静脉注射，第1至5天，第15至19天。总有效率14%，包括CR 4%^（4）。有效部位包括肝、肾上腺、肾床、肾原发部位、肺和淋巴结等转移处。总有效率虽然不高，但中位有效时间长达20个月，大部分CR者长期存活。说明了这一疗法可以给一部分晚期病人带来一定好处。

IL-2对恶性黑色素瘤的治疗也处于与肾癌相似的状态。在美国的三个临床Ⅱ期研究表明，用NCI外科部高剂量方案在134名病人中仅获总有效率20%的结果。其中，5名CR占4%，22名PR占16%⁽⁵⁾。由于有效率不高，有效持续时间较短，联合其他BRMs和化疗药物的化学免疫学治疗(Chemo-immunotherapy)或生物化学治疗(Bio-chemotherapy)正在积极开展中。在恶性黑色素瘤所进行的大量临床研究结果表明，有效率稳定在45-60%。是该病种目前有效率最高的治疗手段。

IL-2的临床应用
    1）作为体外培养激活和扩增LAK细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞必不可少的诱导分化因子，用于LAK细胞、TIL细胞过继免疫抗肿瘤治疗。
    2）IL-2/LAK细胞联合治疗肿瘤，对肾细胞癌、黑色素瘤有较好的疗效。
    3）IL-2单独应用（静滴皮下肌肉注射），亦有一定疗效。
    4）腔内注射治疗癌性胸水疗效显著。
    5）其他免疫功能低下的病者。
   IL-2一般需较大剂量才能发挥最大作用，应注意其毒副反应，轻者寒战、发烧，严重反应可能出现低血压、毛细血管渗漏综合征，毒副反应出现程度与使用剂量及药品纯度有关。毛细血管渗漏综合征，主要表现为水钠储留所引起的低血压和向心性水肿。